Los científicos han trasplantado con éxito grupos de neuronas humanas en el cerebro de ratas recién nacidas, una sorprendente hazaña de ingeniería biológica que puede proporcionar modelos más realistas para condiciones neurológicas como el autismo y servir como una forma de restaurar los cerebros lesionados.
en un estudiar publicado el miércoles, investigadores de Stanford informaron que los grupos de células humanas, conocidos como “organoides”, se convirtieron en millones de nuevas neuronas y se conectaron a sí mismos en sus nuevos sistemas nerviosos. Una vez que los organoides se conectaron a los cerebros de las ratas, los animales pudieron recibir señales sensoriales de sus bigotes y ayudar a generar señales de comando para guiar sus movimientos.
El Dr. Sergiu Pasca, el neurocientífico que dirigió la investigación, dijo que él y sus colegas ahora estaban usando las neuronas trasplantadas para aprender sobre la biología subyacente al autismo, la esquizofrenia y otros trastornos del desarrollo.
“Si realmente queremos abordar la biología de estas condiciones, vamos a necesitar modelos más complejos del cerebro humano”, dijo el Dr. Pasca.
En 2009, después de formarse en medicina en Rumania, el Dr. Pasca se incorporó a Stanford como investigador postdoctoral para aprender a crear neuronas humanas en una placa. Él y sus colegas tomaron células de la piel de voluntarios y las bañaron en químicos que les hicieron cambiar de carácter. Ahora eran más como células embrionarias, que pueden convertirse en cualquier tejido del cuerpo.
Con la adición de más productos químicos, los investigadores persuadieron a las células para que se convirtieran en neuronas. Luego pudieron observar pulsos de voltaje dispararse a lo largo de las neuronas mientras yacían en un plato.
El Dr. Pasca y sus colegas llevaron a cabo el mismo experimento nuevamente, esta vez usando células de piel de personas con síndrome de timoteouna forma rara de autismo causada por una sola mutación que conduce a problemas cardíacos graves, así como problemas de lenguaje y habilidades sociales.
Al cultivar neuronas del síndrome de Timothy en un plato, el Dr. Pasca pudo ver una serie de diferencias entre ellos y las neuronas típicas. Produjeron cantidades adicionales de sustancias químicas de señalización como la dopamina, por ejemplo.
Pero el examen de células individuales podría revelar solo un número limitado de pistas sobre la condición. El Dr. Pasca sospechó que podría aprender más estudiando miles de neuronas unidas en circuitos llamados organoides cerebrales.
Una nueva receta química permitió al Dr. Pasca imitar la condición dentro del cerebro en desarrollo. Bañadas en este caldo, las células de la piel se convirtieron en células cerebrales progenitoras, que a su vez se convirtieron en marañas de neuronas que se encuentran en las capas externas del cerebro, llamadas corteza.
En un estudio posterior, él y sus colegas conectaron tres organoides: uno hecho de corteza, otro de médula espinal y un tercio de células musculares. Estimular el organoide de la corteza hizo que las células musculares contrato.
Pero los organoides están lejos de ser cerebros en miniatura. Por un lado, sus neuronas permanecen atrofiadas. Por otro lado, no son tan activas eléctricamente como las neuronas ordinarias en un cerebro vivo. “Está claro que hay una serie de limitaciones para estos modelos”, dijo el Dr. Pasca.
Los científicos comenzaron a colocar organoides en cerebros vivos, con la teoría de que una placa de Petri limitaba el desarrollo de un organoide. En 2018, el neurocientífico Fred Gage y sus colegas del Instituto Salk de Estudios Biológicos trasplantado organoides del cerebro humano en el cerebro de ratones adultos. Las neuronas humanas continuaron madurando a medida que el cerebro del ratón las alimentaba con vasos sanguíneos.
Desde entonces, el Dr. Gage y otros investigadores han implantado organoides en la parte posterior del cerebro, donde los ratones perciben las señales de sus ojos. Cuando los animales vieron destellos pulsantes de luz blanca, las neuronas organoides humanas respondieron de la misma manera que lo hicieron las propias células del ratón, según un estudio. estudiar publicado en línea en junio que aún no ha sido revisado por pares.
El Dr. Pasca y su equipo también estaban trabajando en trasplantes de organoides, pero optaron por colocarlos en roedores jóvenes en lugar de adultos. Uno o dos días después del nacimiento de una rata, los científicos inyectaron un organoide del tamaño de una semilla de amapola en una región del cerebro llamada corteza somatosensorial, que procesa el tacto, el dolor y otras señales de todo el cuerpo. En las ratas, la región es especialmente sensible a las señales de sus bigotes.
Las neuronas humanas se multiplicaron en el cerebro de la rata hasta llegar a los tres millones, lo que representa aproximadamente un tercio de la corteza en un lado del cerebro de la rata. Cada celda del organoide creció seis veces más de lo que habría crecido en una placa de Petri. Las células también se volvieron tan activas como las neuronas en los cerebros humanos.
Aún más sorprendente, los organoides humanos se conectaron espontáneamente al cerebro de la rata. Se conectaron no solo con las neuronas cercanas, sino también con las distantes.
Esas conexiones hicieron que las neuronas humanas fueran sensibles a los sentidos de la rata. Cuando los investigadores soplaron bocanadas de aire sobre los bigotes de la rata, su organoide humano crujió en respuesta.
El Dr. Pasca y sus colegas también realizaron experimentos para ver cómo los organoides afectaban el comportamiento de las ratas, usando una fuente de agua en sus cámaras.
Después de 15 días de entrenamiento, las ratas aprendieron que podían beber de la fuente cuando se estimulaba su organoide. Aparentemente, los organoides humanos enviaban mensajes a las regiones de búsqueda de recompensas del cerebro de las ratas.
Estos experimentos de mezcla de especies plantean preguntas éticas provocativas. Antes de comenzar el trabajo, el Dr. Pasca consultó con expertos del Centro de Derecho y Biociencias de Stanford, quienes lo instaron a prestar especial atención al dolor y el bienestar de los animales.
“No solo te preocupa cuántos ratones hay en una jaula o qué tan bien están alimentados”, dijo Henry Greely, profesor de derecho de Stanford. “Este es un nuevo tipo de cosas. No sabes lo que puedes ver”.
El equipo del Dr. Pasca no encontró evidencia de que las ratas experimentaran dolor, se volvieran propensas a las convulsiones o sufrieran una pérdida de memoria o control de sus movimientos. “Resulta que las ratas toleran muy bien el injerto humano”, dijo el Dr. Pasca.
Giorgia Quadrato, neurobióloga de la Universidad del Sur de California que no participó en el nuevo estudio, señaló que los organoides humanos no hicieron que las ratas fueran más humanas. En las pruebas de aprendizaje, por ejemplo, no puntuaron mejor que otras ratas.
“Son ratas y siguen siendo ratas”, dijo el Dr. Quadrato. “Esto debería ser tranquilizador desde una perspectiva ética”.
Pero eso podría no ser cierto si los científicos pusieran organoides humanos en un pariente cercano de los humanos, como un mono o un chimpancé. “Sería una buena oportunidad para establecer pautas para operar en el marco ético correcto en el futuro”, dijo.
El Dr. Pasca dijo que la similitud entre los primates y los humanos podría permitir que los organoides crezcan más y asuman un papel más importante en los procesos mentales del animal. “No es algo que haríamos o alentaríamos a hacer”, dijo.
En cambio, está utilizando los organoides implantados para estudiar trastornos neurológicos. En un experimento, el equipo del Dr. Pasca implantó un organoide de un paciente con síndrome de Timothy en un lado del cerebro de una rata e implantó otro organoide sin la mutación en el otro lado.
Ambos organoides crecieron en las ratas. Pero las neuronas del síndrome de Timothy desarrollaron el doble de ramas para recibir señales entrantes, llamadas dendritas. Además, las dendritas eran más cortas.
El Dr. Pasca espera poder observar las diferencias en el comportamiento de las ratas cuando llevan organoides cerebrales de personas con autismo y otras afecciones neurológicas. Tales experimentos podrían ayudar a revelar cómo ciertas mutaciones alteran la forma en que funciona el cerebro.
El Dr. Isaac Chen, neurocirujano e investigador de organoides de la Universidad de Pensilvania que no participó en la investigación, vio otra posibilidad en el nuevo estudio: la reparación de lesiones en el cerebro humano.
El Dr. Chen imaginó organoides cerebrales en crecimiento a partir de la piel de un paciente con una corteza dañada. Una vez inyectado en el cerebro del paciente, el organoide podría crecer y conectarse con neuronas sanas.
“Esta idea definitivamente existe”, dijo. “Es solo una cuestión de, ¿cómo lo aprovechamos y lo llevamos al siguiente nivel?”