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El tratamiento genético para la rara epilepsia provoca un efecto secundario en el cerebro de 2 niños

Semanas después de que Valeria Schenkel tomara un fármaco experimental que lleva su nombre, las convulsiones diarias que la aquejaban desde el nacimiento se hicieron menos frecuentes. Pero la droga hizo que se acumulara líquido en su cerebro y, un año después, murió a los 3 años.

El fármaco se le dio a un solo otro hijo, experimentó el mismo efecto secundario y casi muere el año pasado.

La droga contenía fragmentos de material genético hechos a medida para desactivar el gen mutado que causa la forma extremadamente rara de epilepsia con la que nacieron estos niños. Un puñado de investigadores y organizaciones sin fines de lucro han recaudado millones de dólares para hacer estos tratamientos, conocidos como medicamentos antisentido, para al menos 19 niños y adultos con enfermedades graves que son demasiado raras para atraer el interés de las compañías farmacéuticas. Los tratamientos han ayudado a algunos de estos pacientes, generando esperanzas de que el enfoque personalizado algún día podría salvar miles de vidas.

Pero el efecto secundario en el cerebro, conocido como hidrocefalia, informado el domingo en la reunión de la Asociación Neurológica Estadounidense en Chicago, es un golpe para el campo médico de nicho que ha progresado rápidamente en los últimos cinco años. La hidrocefalia ocurre cuando demasiado líquido llena las cavidades del cerebro, lo que aumenta la presión sobre el tejido cerebral y corre el riesgo de sufrir daños letales si no se trata.

“Creo que vale la pena decirlo: no hay duda de que encontrar hidrocefalia ha sido un revés, aleccionador e importante”, dijo el Dr. Timothy Yu, neurólogo e investigador genético del Boston Children's Hospital que desarrolló el medicamento, conocido como valeriasen.

Pero las compañías farmacéuticas tradicionales, agregó, no están ayudando a los pacientes con miles de enfermedades raras, intratables y de rápido progreso que causan la muerte y discapacidades graves. Los tratamientos genéticos personalizados pueden ser su única esperanza.

“Tenemos que aprender todo lo que podamos de todos y cada uno, porque son increíblemente valiosos en todos los sentidos”, dijo el Dr. Yu.

Los científicos imaginaron por primera vez en la década de 1960 la creación de medicamentos de “oligonucleótidos antisentido”, piezas de ADN o ARN hechas a medida diseñadas para corregir errores genéticos en las células. Pero tomó décadas hacer versiones estables y efectivas de tales drogas.

A diferencia de las terapias genéticas más antiguas, que reemplazan los genes defectuosos, los medicamentos antisentido pueden actuar como amortiguadores químicos, desactivando los genes mutados para que las células no puedan utilizarlos.

En 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el primer fármaco antisentido exitoso, nusinersen, para tratar la atrofia muscular espinal, una enfermedad de desgaste muscular. Al año siguiente, el Dr. Yu y su equipo crearon un fármaco antisentido para Mila Makovec, una niña de 6 años que padecía una forma rara y mortal de la enfermedad neurológica de Batten.

Los investigadores fabricaron el fármaco, llamado milasen, en solo 10 meses, mucho más rápido que la década o más que suele llevar fabricar fármacos tradicionales. Antes de milasen, nadie había fabricado un fármaco para una sola persona, y mucho menos tan rápido.

En 2018, Mario y Alexandra Schenkel de Lucerna, Suiza, le pidieron al Dr. Yu que ayudara a su hija. Valeria nació en 2018 con un error en uno de sus genes, KCNT1, que le provocó una rara y devastadora forma de epilepsia. Tenía docenas de convulsiones todos los días y no podía sentarse ni hablar. La mitad de los niños con su condición mueren antes de los 3 años.

Los Schenkel recaudaron más de $1 millón; inició una fundación, la Asociación Valeria; y se mudó a Massachusetts para apoyar los esfuerzos del Dr. Yu para hacer un fármaco antisentido para cerrar el gen defectuoso de Valeria. En septiembre de 2020, se inyectó valeriasen en el líquido que rodea la médula espinal.

Al principio, Valeria mejoró. Pero 11 meses después de que empezó a tomar la droga, los médicos detectaron hidrocefalia en su cerebro. Su familia se retiró del juicio de valeriasen y ella murió el 5 de septiembre de 2021.

“Era una gran luchadora”, dijo Schenkel. “Ella fue quien allanó el camino para la investigación de KCNT1 y para todos los niños que, con suerte, tendrán la oportunidad de tener una mejor calidad de vida”.

Una de ellas, Lucy Greenblott, es la única otra paciente que ha tomado valeriasen.

Lucy comenzó a tomar el medicamento el 17 de junio de 2021, a los 2 años y medio. Sus convulsiones se redujeron drásticamente; durante más de un mes, no tuvo o solo tuvo un puñado de convulsiones por día.

Pero a principios de agosto, Lucy tenía episodios de gemidos y movimientos extraños de las extremidades, como si tuviera dolor. A fines de agosto, todos los músculos de su cuerpo se pusieron rígidos, sus ojos se pusieron en blanco y gritó de dolor.

Los médicos descubrieron que tenía hidrocefalia, a veces llamada “agua en el cerebro”, y le implantaron una derivación, un dispositivo que se usa para drenar líquido del cerebro.

“Lo más aterrador fue preguntarme si le haríamos más daño”, dijo el padre de Lucy, Seth Greenblott, abogado y consultor de negocios de Hopkinton, NH. “¿Tuvo que sufrir más de lo que ya sufre?”.

El Dr. Yu está investigando por qué valeriasen causó hidrocefalia en ambas niñas y si el efecto secundario podría prevenirse con dosis ajustadas del medicamento.

En 2021, la compañía farmacéutica Roche dijo que tres pacientes que recibieron un fármaco antisentido experimental en un ensayo clínico de la enfermedad de Huntington tenían hidrocefalia, lo que plantea la posibilidad de que el problema afecte a muchas aplicaciones de este tipo de terapias. Algunos pacientes tratados con nusinersen también han desarrollado hidrocefalia. Pero la acumulación de líquido no es infrecuente en personas con enfermedades neurológicas y, a menudo, puede ser difícil determinar si la complicación fue causada por un medicamento o por la enfermedad subyacente.

Los nuevos informes subrayan la necesidad de que los investigadores compartan datos sobre medicamentos experimentales que se prueban solo en una o unas pocas personas, dijeron los médicos.

La FDA debe aprobar cada ensayo clínico de un fármaco antisentido u otro tipo de medicamento personalizado, aunque se utilice en un solo paciente. Pero los científicos que realizan estos ensayos no están obligados a compartir información entre sí, lo que significa que es posible que no conozcan los riesgos de seguridad observados por otros investigadores.

“Este es un nuevo campo de la medicina”, dijo Liza-Marie Johnson, oncóloga pediátrica y bioética del St. Jude Children's Research Hospital que no participó en los ensayos antisentido. “¿Cómo compartimos datos y monitoreamos para que podamos aprender de los eventos y hacerlo más seguro y potencialmente beneficiar a futuros pacientes?”

Otros médicos dijeron que el revés en el ensayo del Dr. Yu no debería impedir que los científicos prueben medicamentos personalizados.

“Hay otros niños por ahí con enfermedades fatales”, dijo el Dr. Arthur Krieg, reumatólogo del Instituto Terapéutico de ARN de la Universidad de Massachusetts y consultor de compañías de biotecnología, una de las cuales fabrica medicamentos antisentido. “¿Cómo vamos a saber si el tratamiento puede ayudarlos a menos que se lo demos?”

El padre de Valeria estuvo de acuerdo.

“Los neurólogos no deberían tener miedo de ser audaces y probar este tipo de medicamentos y ayudar a los pacientes con enfermedades raras”, dijo el Sr. Schenkel.

En cuanto a Lucy Greenblott, desde que dejó de tomar valeriasen en agosto de 2021, ha tenido hasta 15 convulsiones por día. Sus padres están considerando volver a ponerla en la droga.

“Sabemos que nuestro tiempo con ella es limitado, y esta puede ser nuestra mejor esperanza para mejorar la calidad y la duración de su vida”, dijo Greenblott. “Pero también sabemos que podríamos acortar su vida y hacerla más difícil. No sé cómo alguien toma esa decisión”.

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