En un audaz intento por detener el progreso de algunos casos de la enfermedad de Alzheimer, un grupo de investigadores está probando algo nuevo: inyectar un gen protector en el cerebro de los pacientes.
El ensayo involucró a solo cinco pacientes con un riesgo genético particular para la enfermedad de Alzheimer. Recibieron una dosis muy baja de terapia génica, una prueba de seguridad que el tratamiento superó. Pero los resultados preliminares, anunciados el viernes durante la Conferencia de Ensayos Clínicos sobre la Enfermedad de Alzheimer, mostró que las proteínas del gen agregado aparecían en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, y los niveles en el cerebro de dos marcadores de la enfermedad de Alzheimer, tau y amiloide, se redujeron. Esos hallazgos fueron lo suficientemente prometedores como para hacer avanzar el ensayo clínico a su siguiente fase.
El tratamiento de otros cinco pacientes con una dosis más alta está en marcha, y el trabajo, inicialmente financiado por la fundación sin fines de lucro Alzheimer's Drug Discovery Foundation, cuenta con el respaldo de Lexeo Therapeutics, una compañía incipiente fundada por el Dr. Ronald Crystal, quien también es presidente del departamento de medicina genética en Weill Cornell Medicine en Nueva York. La esperanza es obtener una respuesta más fuerte, que eventualmente conduzca a un tratamiento que podría retrasar la enfermedad en quien comenzó o, mejor aún, proteger a las personas con alto riesgo que no tienen síntomas.
Los expertos que no participan en el juicio están fascinados.
“Es un enfoque muy provocativo e intrigante”, dijo el Dr. Eliezer Masliah, director de la división de neurociencia del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento.
Participantes en el estudiar se encuentran entre el aproximadamente 2 por ciento de las personas que han heredado un par de copias de un gen, APOE4, que aumenta notablemente el riesgo de Alzheimer. Para los sujetos del estudio, los primeros síntomas de la enfermedad de Alzheimer ya habían surgido: su riesgo genético se había agotado y tenían pocas opciones. No existe un tratamiento que se dirija específicamente a la enfermedad de Alzheimer impulsada por APOE4, ni hay uno en el horizonte cercano.
“Conocemos este factor de riesgo desde hace casi 30 años”, dijo el Dr. Howard Fillit, cofundador y director científico de la Alzheimer's Drug Discovery Foundation. Su fundación y otros patrocinadores han apoyado los esfuerzos para corregir los efectos de APOE4 o para tratarlo con medicamentos, pero fue en vano.
Con pruebas genéticas como 23andMe fácilmente disponibles, cada vez más personas se enteran de que tienen dos copias de APOE4. Para algunos, como Chris Hemsworth, la estrella de 39 años de “Thor”, el conocimiento les cambia la vida. En una coincidencia improbable, se hizo la prueba genética como parte de un programa documental que estaba haciendo sobre la extensión de la vida. Cuando supo el resultado, decidió toma un descanso de la actinagramo.
No está claro exactamente cómo APOE4 hace que la enfermedad de Alzheimer sea más probable o por qué algunas personas con dos copias de la variante nunca contraen la enfermedad.
Lo que se sabe es que APOE4 es una de las tres variantes genéticas que afectan las posibilidades de que una persona tenga Alzheimer. Los otros son APOE3 y APOE2. Cada persona hereda dos variantes del gen APOE y la combinación determina el riesgo.
En comparación con la variante más común, APOE3, tener al menos una copia de la variante APOE4 aumenta el riesgo y tener una variante APOE2 disminuye el riesgo.
Pero estimar el riesgo de por vida conferido por estas variantes es complicado. Los mejores datos, dijo la Dra. Deborah L. Blacker, psiquiatra geriátrica y epidemióloga del Hospital General de Massachusetts, indican que la riesgo de por vida de la enfermedad de Alzheimer para aquellos con dos genes APOE4 es del 30 al 55 por ciento. El riesgo de por vida en personas con un gen APOE4 y un gen APOE2 no se ha estimado directamente, pero parece ser de alrededor del 20 por ciento, dijo el Dr. Blacker.
Eso lleva a la idea de que si la terapia génica inunda el cerebro con APOE2, convirtiendo el entorno cerebral de una persona con dos variantes de APOE4 en uno que se asemeje al de una persona con un APOE4 y un APOE2, posiblemente podría reducir el riesgo de Alzheimer a la mitad.
El reclutamiento para probar la técnica ha sido lento, dijo el Dr. Sam Gandy, profesor de investigación de la enfermedad de Alzheimer en Mount Sinai en Nueva York, quien fue uno de los investigadores del estudio. No todo el mundo quiere inscribirse para que le inyecten un virus que porta un gen en su cerebro.
Pero, dijo, el Alzheimer es tan terrible y las personas con dos copias de APOE4 corren tal riesgo que “los tiempos desesperados exigen medidas desesperadas”.
La idea de la terapia génica APOE2 surgió hace 25 años, cuando tanto la terapia génica como el descubrimiento de las variantes APOE estaban en pañales. Tres investigadores que estaban entonces en la Universidad Rockefeller: el Dr. Michael G. Kaplitt, ahora profesor de cirugía neurológica en Weill Cornell Medicine, el Dr. Gandy y el Dr. Paul Greengard: publicó un ensayo sugiriéndolo.
Pero, dijo el Dr. Kaplitt, las tecnologías en ese momento no eran suficientes y los investigadores se ocuparon de otros proyectos.
La idea, dijo, “languideció”.
Ahora, con avances que lo hacen factible, los investigadores pueden usar un virus inofensivo, AAV, para transportar copias del gen APOE2 al cerebro. El virus y su carga genética llegan al cerebro después de ser inyectados directamente en el líquido cefalorraquídeo.
El Dr. Kaplitt, quien dirige el ensayo, dijo que, por razones éticas, no está involucrado con Lexeo.
El Dr. Robert C. Green, genetista médico de Harvard que ha estudiado cómo responde la gente al conocer su estado de APOE4, advirtió contra sacar conclusiones precipitadas sobre la base de tan pocos datos de un estudio tan pequeño. Sin embargo, no está dispuesto a descartarlo de plano.
“Puede ser una idea de tratamiento Ave María para la enfermedad de Alzheimer”, dijo. Pero “como prueba de concepto”, dijo, “estoy impresionado”.